Derek Shepherd PRIS !!! 
Arrivé tout droit de New York où il a tout quitté, le docteur Derek Shepherd est maintenant à la tête du service de neurochirurgie du Seattle Grace Hospital. Renommé est apprécié des autres docteurs - mais pas forcément des internes - dans l'hôpital, il est très flirteur avec ses collègues ou patientes ce qui le vaut le surnom de McDreamy.
Cette attitude de tombeur va néanmoins lui attirer des ennuis lorsqu'il couche avec Meredith pour se rendre compte le lendemain qu'elle est interne dans l'hôpital où il exerce. Leur relation finit par continuer malgré les obstacles, dont celui de ne pas être approuvée au sein de l'hôpital. Cependant, leur relation passionnelle est sur le point d'éclater lorsque quelques vieux souvenirs du passé de Derek refont surface sans qu'il s'y attende…
George O'Malley PRIS !!! 
Petit dernier de sa famille, George O'Malley a deux frères complètement à l'opposé de lui, et une famille très fière de son métier. Colocataire d'Izzie et de Meredith, il a du mal à admettre qu'il est amoureux de cette dernière, tandis que sa meilleure amie et confidente Izzie cherche à lui ouvrir les yeux.
Davantage sensible que la plupart des hommes et bien souvent maladroit, il lui arrive de se disputer et d'entrer en conflits avec d'autres malgré sa nature positive. Avec son attitude très réservée, George O'Malley a du mal à se faire respecter et se fait même traiter par ses amies au même titre qu'une des filles.
Cependant, George tente de se détâcher de cette image de jeune homme timide et c'est finalement au sein même de l'hôpital que George fera quelques rencontres amoureuses...
Alex Karev PRIS !!! 
Ancien lutteur à son université, Alex Karev est un interne au Sattle Grace Hospital et un homme qui paraît très macho et arrogant, y compris avec les autres médecins. Il traite souvent ses patients de façon assez dure et directe, sans prendre en considération qu'ils sont humains et qu'ils éprouvent des sentiments, que lui semble vouloir fuir.
Ambitieux, Alex souhaite réussir mais n'est pas un de plus doués en médecine, ayant même raté son test d'entrée qu'il a dû repasser. On lui découvre tout de même de bons côtés quand il fait tomber son masque et se montre moins distant, parvenant à se confier.
Il s'implique également dans une relation stérile avec Izzie mais son caractère n'est pas du goût de la jeune femme. Il a d'ailleurs du mal à s'intégrer dans le groupe des internes vu son comportement.
Preston Burke PRIS !!! [ Isaiah Washington ]
Chef de cardiothoracie au Seattle Grace, Preston Burke a grandi en Alabama et a travaillé très dur pour arriver là où il en est.
Il est réputé pour son habilité avec le scalpel et s'implique avec ses patients, ne se donnant pas le droit à l'erreur. Il aspire d'ailleurs à devenir directeur du service de chirurgie.
Le docteur se lie d'amitié avec George, ce qui énerve un peu Cristina Yang puisque elle et Preston ont une relation amoureuse troublée par le fait que lui est un titulaire et elle une interne, travaillant tous deux dans le même hôpital. Malgré cela, le couple reste soudé et emménage même ensemble, au grand bonheur de Cristina qui profite des talents de cuisinier du docteur Burke !
Richard Webber [ James Pickens Jr. ]
Chef du service de chirurgie au Seattle Grace, le docteur Richard Webber a la lourde responsabilité de gérer son service aussi bien financièrement qu'humainement avec les docteurs. Cela le fait parfois passer pour un homme dur, mais celui-ci tient à ses docteurs et à l'hôpital autant qu'à sa vie.
Après avoir été menacé de perdre son poste suite à une tumeur au cerveau pressant sur son nerf optique, il se remet finalement sur pied au grand soulagement de sa femme Adèle.
Il est considéré comme le mentor du docteur Shepherd et du docteur Burke, qui inspirent à prendre sa place plus tard. Aussi, il connaît et estime beaucoup Ellis Grey, la mère de Meredith, l'ayant connue des années auparavant.
